¿Qué es el ARN circular eucarionte?

Por Joaquín Araos (Bioquímica UC)

 

Muchas sorpresas ha tenido la ciencia en estos últimos años. Uno de los más interesantes descubrimientos fue la existencia de los ARN circulares en células eucariontes, exones circularizados provenientes de eventos de splicing los cuales aparentemente poseen un rol crucial en la regulación de la actividad de miRNA. Nuestro conocimiento sobre ellos aún es débil, sin embargo, su investigación parece ser prometedora y con posibles usos en medicina.

Una de los grandes conflictos del dogma de la biología molecular clásico fue cuando  diversas evidencias indicaban que el ARN, la molécula que antes se relacionaba solamente como un simple mensajero de la transcripción de genes, cumplía roles cruciales para la célula eucarionte. Hace no mucho tiempo la comunidad científica quedo impactada con la evidencia que confirmaba la existencia de una forma no descrita de ARN en eucariontes, el ARN circular (circRNA), el cual parecía estar presente de forma exclusiva en algunos tipos de virus (Ej. Hepatitis C).

Era eso del año 1991, y Janice Nigro mencionaba en su publicación en la revista Cell que ella y su grupo de investigación habían encontrado evidencia de la presencia de ARN que no cumplía las reglas canónicas del splicing (proceso donde al RNA mensajero (mRNA) se le retiran las secuencias no codificantes a proteína o intrones, dejando en su estructura solamente los exones o secuencias codificantes), sugiriendo una posible estructura circular. Por supuesto que esto no causó mucho ruido en la comunidad científica y sus resultados no fueron tomados muy en serio, sin embargo, en 2013 Norman Sharpless y su equipo publican en la revista RNA  que en fibroblastos humanos existen alrededor de 25.000 circRNA diferentes y que provienen de un 14.4% de los genes que estos expresan.  Si bien durante variados estudios en la decada de los 80 los circRNA fueron considerados como simples errores en la extracción de ARN, Sharpless demostró además que son particularmente conservados en una gran variedad de especies.

imagen-1-normal-sharpless Profesor Norman Sharpless (University of North Carolina)

La biogénesis de los circRNA se ha demostrado principalmente dependiente de un proceso llamado ‘’back-splicing’’, de modo que los circRNA estarían principalmente compuestos de exones, sin embargo, muchos detalles quedan por resolver en cuanto a su síntesis y la regulación de ésta. Existe gran evidencia que el rol de los circRNA podría relacionarse con la actividad de los ‘’micro RNA’’ (miRNA). Los miRNA son secuencias pequeñas de ARN (20-25 nucleótidos) que son capaces de unirse no covalentemente a los mRNA y modular su traducción en la célula.  Todo apunta a que los circRNA actúan como ‘’Esponjas de microARN (miRNA)’’, donde un gran número de miRNA se uniría a los circRNA en vez de sus blancos previamente conocidos, los mRNA, de modo que posiblemente regularían la actividad de silenciamiento de genes en la célula.

imagen-portada1 Tipos de ARN en eucariontes

En los últimos años se han identificado una gran expresión de circRNA en el cerebro y en la espina dorsal, e incluso se ha ligado su expresión al envejecimiento tisular y neurodegeneración. De forma muy interesante, se ha identificado la presencia de circRNA en exosomas, por lo que posiblemente se podrían desarrollar biomarcadores que se base en la presencia de determinados circRNA ligados a patologías como cáncer, aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas, entre otras.

Dentro de las posibles aplicaciones biomédicas que han sonado entre los principales autores es que debido a que los circRNA son mucho más estables que las moléculas de ARN lineales, éstos podrían ser utilizados como biomarcadores para algunas patologías. Una de las más ambiciosas posibles aplicaciones podría ser modular la actividad de miRNA involucrados en la progresión de diferentes enfermedades usando a los circRNA.

Mucho queda por descubrir e investigar sobre el rol y la posible aplicación de los circRNA en biomedicina y otras áreas, sin embargo, su futuro en biomedicina se ve prometedor y auspicioso debido a su aparente presencia en variados tipos celulares.

 

Otras Fuentes:

Biogénesis de circRNA (Ebbesen et al. 2015 Biochim et Biophys Acta)

Regulación de la actividad de los miRNA por circRNA (Chen et al. 2016 Nature)

 

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